drs. Daniël Dresden, arts/wetenschapsjournalist
Duale remming blokkeert kritische signaleringsroutes bij CLL
Preklinische resultaten en enkele eerste klinische uitkomsten wijzen erop dat CC-115, een nieuwe remmer van mammalian target of rapamycin kinase (TORK) en DNA-afhankelijke eiwitkinase (DNA-PK), in potentie een veelbelovende behandeling is voor patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL), zeker met een ATM-mutatie. Drs. Rachel Thijssen, onderzoekster in het AMC en eerste auteur van de betreffende publicatie in Blood, geeft een toelichting.
CLL-cellen zijn voor hun overleving en proliferatie in grote mate afhankelijk van B-celreceptor (BCR)-gemedieerde signalering en stimuli uit de micro-omgeving van de tumor. Remming van BCR-gemedieerde signaleringsroutes leidt tot blokkade van adhesie van CLL-cellen in het micromilieu van de lymfeklier, wat klinische voordelen voor CLL-patiënten biedt.
Weinig celdood
Nieuwe kinaseremmers die gericht zijn tegen deze signaleringsroute, blijken nuttig te zijn. Zo leidt een behandeling met de Bruton tyrosinekinase (BTK)-remmer ibrutinib en de fosfatidylinositol 3-kinase δ (PI3K δ)-remmer idelalisib tot een snelle afname van de lymfekliergrootte en vervolgens tot een langdurige lymfocytose. Een dergelijke verlengde lymfocytose lijkt echter geen klinische voordeel op te leveren, maar kent wel een verhoogd risico op accumulatie van resistentie-inducerende mutaties. Ibrutinib en idelalisib hebben namelijk een beperkte capaciteit om als monotherapie celdood te induceren en zullen dus waarschijnlijk niet tot een genezing van de ziekte leiden. “Deze middelen blijken te werken door die cellen uit de lymfeklieren te krijgen, maar ze doden die cellen niet echt”, legt Thijssen, die bijna klaar is met haar promotieonderzoek in het AMC, uit. “Dus er kunnen in de klieren cellen achterblijven, die niet door deze remmers gedood worden. Daarom is het nodig om een remmer te krijgen die niet alleen die cellen uit de klier krijgt, maar tevens die cellen doodt.” Dergelijke middelen pakken zowel de BCR-signalering als kritische overlevingsroutes aan.
De familie van PI3K-gerelateerde eiwitkinases (PIKK) omvat drie factoren die kritisch regulatoren van het DNA-schadeherstel zijn, te weten TORK, ataxia telangiectasia mutated (ATM), ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR) en DNA-afhankelijke eiwitkinase (DNA-PK).
Effectief in vitro
In deze studie is van een duale TORK/DNA-PK remmer, met als studienaam CC-115, de potentie wat betreft inductie van cytotoxiciteit en blokkade van CD40-gemedieerde chemo-resistentie en proliferatie geanalyseerd in CLL-monsters van patiënten uit verschillende prognostische subgroepen.
Het idee van deze studie was ontstaan nadat Arnon Kater 3 jaar geleden voor het eerst van deze nieuwe remmer van Celgene hoorde, die zij wilden ontwikkelen voor specifieke soliede tumoren. Na wat aarzeling besloot Celgene een in vitro studie te ondersteunen, waarbij de response van CC-115 op CLL werd uitgetest.
Thijssen heeft tijdens haar promotieonderzoek, dat ze is gestart na de studie biomedische wetenschappen, vooral gekeken naar de effecten in vitro. Uit haar analyses kwam naar voren dat duale TORK/DNA-PK-remming leidt tot een directe cytotoxiciteit en kan leiden tot een blokkade van de signaleringsroutes die belangrijk zijn voor overleving, chemoresistentie en proliferatie van CLL-cellen in het micromilieu van de lymfeklier. Specifiek leidde CC-115 in vitro tot een caspase-afhankelijke celdood, die onafhankelijk was van de p53-, ATM-, NOTCH1- of SF3B1-status. De proliferatie, geïnduceerd door CD40-positieve interleukine-21 stimulatie, werd volledig geblokkeerd door CC-115 en CD40-gemedieerde resistentie tegen fludarabine en venetoclax kan worden teruggedraaid door CC-115. Verder werd de BCR-gemedieerde signalering geremd door CC-115. Ook werd in vitro aangetoond dat leukemiecellen, die afkomstig waren van idelalisib-resistente patiënten, wel gevoelig waren voor CC-115.
Klinische uitkomsten
De klinische effectiviteit van CC-115 is getest in 8 patiënten met recidiverende of refractaire ziekte met ATM deleties/mutaties, van wie 1 patiënt een klein lymfocytische lymfoom (SLL) en 7 patiënten CLL hadden. “De gedachte is dat ATM-gemuteerde patiënten in grotere mate afhankelijk zijn van DNA-PK”, benoemt Thijssen de keuze voor deze patiëntencategorie. “Als ATM gemuteerd is, heb je alleen nog maar DNA-PK om de dubbelstreng DNA-breuken te repareren. Daarom hebben we in deze studie vooral ATM-gemuteerde patiënten gekozen. Bij 3 patiënten was sprake van een bi-allelische ATM-mutatie, dus een volledig verlies van ATM. De overige 4 patiënten waren mono-allelisch. Bij die 4 patiënten zag je hetzelfde effect als met ibrutinib of idelalisib, dus een afname van klieren en lymfocytose.” De patiënten met een bi-allelische mutatie hadden ook afname van klieren, maar dit resulteerde niet in lymfocytose. Met uitzondering van 1 patiënt hadden allen een afname van de lymfadenopathie.
Implicaties
Deze resultaten wijzen erop dat CC-115 bruikbaar kan zijn voor de behandeling van CLL. Er is eerst een nadere klinische evaluatie nodig, met name van de combinatietherapie met middelen die DNA-schade induceren, zoals fludarabine, of zelfs zonder chemotherapie maar met venetoclax. Thijssen acht dit een nuttige optie voor de toekomst: “Sommige chemotherapeutica induceren dubbelstrengs DNA-breuken. Met CC-115 rem je een van de reparatiemechanismen, waardoor je een ‘dubbele hit’ induceert.”
Bron: Thijssen R, Ter Burg J, Garrick B, et al. Dual TORK/DNA-PK inhibition blocks critical signaling pathways in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;128:574-83.
drs. Daniël Dresden, arts/wetenschapsjournalist
