Resistance to ABT-199 induced by microenvironmental signals in chronic lymphocytic leukemia can be counteracted by CD20 antibodies or kinase inhibitors.
In het bloed zijn CLL cellen in rustfase, maar in de lymfklier treedt er interactie op tussen omliggende cellen die signalen afgeven voor de overleving en groei van CLL cellen. CLL cellen in het bloed hebben maken meer van het eiwit Bcl-2 aan dan gezonde cellen. Het eiwit Bcl-2 zorgt ervoor dat CLL cellen niet doodgaan. Het geneesmiddel ABT-199 van het bedrijf Abbvie blokkeert Bcl-2 waardoor de CLL cellen worden gedood in het bloed. Maar CLL cellen in de lymfklieren hebben ook een verhoogde expressie van andere eiwitten die celdood remmen, zoals Mcl-1, Bcl-XL en Bfl-1. Deze eiwitten worden niet geblokkeerd door ABT-199, waardoor CLL cellen in de lymfklier verminderd gevoelig zijn voor ABT-199.
In dit artikel laten we zien dat combinatie therapie met ABT-199 en een ander middel heel goed werkt om de CLL-cellen in het bloed en de lymfklieren te doden. De kinase-remmer Dasatinib zorgt voor een verlaging van de anti-celdood eiwitten in de CLL cellen in de lymfklier waardoor ze gevoelig worden voor ABT-199. De kinase-remmer Ibrutinib zorgt ervoor dat de CLL cellen uit de lymfklier verdwijnen en in het bloed terecht komen. Ibrutinib zelf zorgt niet voor celdood, maar de CLL cellen in het bloed zijn wel gevoelig voor ABT-199. De laatste combinatietherapie is met anti-CD20 antilichamen. CLL cellen in de lymfklier zijn zeer gevoelig voor anti-CD20 antilichamen en dat resulteert in celdood. CLL cellen in het bloed zijn weer heel gevoelig voor ABT-199 waardoor dit een goede combinatie is.
Haematologica. 2015 Aug;100(8):e302-6. doi: 10.3324/haematol.2015.124560. Epub 2015 May 8. Resistance to ABT-199 induced by microenvironmental signals in chronic lymphocytic leukemia can be counteracted by CD20 antibodies or kinase inhibitors. Thijssen R, Slinger E, Weller K, Geest CR, Beaumont T, van Oers MH, Kater AP, Eldering E. (http://www.haematologica.org/content/100/8/e302.long)
